静-动脉二氧化碳分压差的病理生理学及临床意义
医院重症医学科
张尚洁翻译朱桂*审校
重症行者翻译组
引言
循环性休克的死亡率居高不下，这更加凸显了寻找敏感的早期生物标志物来评估组织灌注和细胞氧合的必要性，不仅可以提示预后，还能帮助指导复苏工作。从这一角度来看，虽然血乳酸和静脉血氧饱和度(SvO2)较为常用，但它们的有效性仍然受到一些限制的阻碍。越来越多的临床工作者认为静-动脉二氧化碳分压差(Pv-aCO2gap)是评估组织灌注的可靠工具，也可作为循环休克时预后不良的标志，因此应作为综合临床评估的一部分。在本文章中，我们将介绍静-动脉二氧化碳分压差的生理和病理生理决定因素，并回顾其在循环系统休克的临床评估中的意义。
二氧化碳的产生和运输中的生理问题
在有氧条件下，二氧化碳在线粒体水平产生，是底物氧化的副产物（丙酮酸和柠檬酸循环中间体）（图1）。有氧代谢过程中耗氧量（VO2）与二氧化碳产生量（VCO2）的比值称为呼吸商（RQ=VCO2/VO2），并根据氧化底物的主要类型不同而不同（葡萄糖，RQ=1；蛋白质，RQ=0.8；脂肪；RQ＝0.7）。在厌氧条件下，来源于ATP水解和乳酸产生的质子（H+），在碳酸氢盐（HCO3－）的缓冲下会生成二氧化碳，从而形成所谓的“厌氧CO2”。二氧化碳一旦形成，就扩散到周围环境和毛细血管血液中，然后被输送到肺部清除。在血液中，二氧化碳的运输分为三个的部分：
1.二氧化碳的溶解，根据亨利气体溶解度定律：Vgas=Sgas×(Pgas/Patm)，溶解的二氧化碳分数与二氧化碳分压（PCO2）为守恒关系，其中Vgas是溶解气体的体积(单位ml/ml)，Sgas是气体溶解的亨利常数（37°C时，CO2的亨利常数为0.52ml/ml），Patm为大气压。因此，在PaCO2为40mmHg（在海平面，37°C的状态下）的动脉血中，溶解的CO2=[0.52×（40/）]=27ml/l，约为总二氧化碳的5%（注意，以mmol/l为单位时，CO2的亨利常数为0.03mmol/l/mmHg；还要注意，二氧化碳从mmol到ml转换系数约为22.3）。
2.碳酸氢盐（HCO3－）。血液中的二氧化碳很容易在红细胞内扩散，在碳酸酐酶催化下，它与水结合形成碳酸(H2CO3)。其可逆反应为H2CO3解离形成HCO3－和H+。当H+被血红蛋白缓冲(形成HbH)时，HCO3－通过HCO3－-Cl－转运体（红细胞氯化物移位或Hamburger效应）与氯离子（Cl－）完成交换，离开红细胞。因此，静脉血中的HCO3－浓度增加，而Cl－浓度降低。二氧化碳在动脉血中以HCO3－(红细胞和血浆成分)的形式转运，约占总二氧化碳含量的90%(由于何尔登效应，静脉血中的这一比例较低)。当红细胞压积为正常值0.45时，全血中以HCO3－形式存在的CO2含量约为ml/l。
3.血红蛋白内碳氨基化合物的形成：红细胞内的部分CO2与血红蛋白内的游离氨基(R-NH2)结合形成碳氨基-血红蛋白(R-NH2-CO2)。当血红蛋白携带的氧气较少时，这一反应会得到加强，这意味着当PO2降低时，更多的二氧化碳以（R-NH2-CO2)的形式运输，这是下文所描述的何尔登效应的基础。以（R-NH2-CO2)形式转运的CO2约占动脉血中CO2总含量(约1.1mmol/L≈25ml/l)的5%。
综上，生理条件下血液中的总CO2含量等于：
[溶解的CO2]+[HCO3－]+[R-NH2-CO2]
动脉血中的总二氧化碳含量约为ml/l，混合静脉血中约为ml/l，因此静脉-动脉的差值约为45ml/l。通过Douglas方程可以更精确的计算出血液中的二氧化碳含量，但过于复杂，不适用于床旁记录。
CO2解离曲线（PCO2-CCO2的关系）
和氧气类似，二氧化碳分压和血液中的二氧化碳含量(CCO2)之间存在着一定的关系(图2)。然而，与O2解离曲线的“S形”不同，CO2的解离曲线接近线性，表明CCO2可以在较大范围内，随着PCO2成比例增加。因此，在生理范围内，血液中的二氧化碳含量(CCO2)和二氧化碳分压(PCO2)之间的关系可以通过以下公式来表示：
PCO2=k×CCO2
由PCO2-CCO2的曲线关系，我们可以得出一重要信息：当血红蛋白氧饱和度(HbO2)不同时，该曲线可以产生位移。事实上，当血红蛋白被氧气饱和时，它以碳氨基血红蛋白的形式携带的二氧化碳就较少，反之亦然。这种行为被称为何尔登效应，这意味着对于相同的CO2分压，在较低的HbO2饱和度下，CCO2更高。换句话说，这意味着当上述关系中的k常数减小时，PCO2-CCO2曲线向左平移。这种效应的结果是，尽管由于组织产生的二氧化碳使二氧化碳分压显著增加，但当血红蛋白释放O2时，更多的二氧化碳被血红蛋白所承载，使二氧化碳分压仅适度增加(从40到46毫米汞柱)。在CO2含量相同的情况下，如果没有何尔登效应，静脉二氧化碳分压会显著增加。
由CO2解离曲线的性质可以表明，低二氧化碳分压时，CCO2增加幅度较大，高二氧化碳分压时，CCO2增加幅度较小。值得注意的是，这条曲线的位置也可因一些因素而改变:例如在代谢性酸中*的情况下，由于H+缓冲而导致HCO3－的减少，进而减少了血红蛋白内氨基(R-NH2-CO2)化合物的形成。因此，如果此时二氧化碳含量不变，二氧化碳分压一定会增加，这意味着k常数的增加，使该曲线向右偏移。而在代谢性碱中*时，则会出现相反的情况。其他影响曲线的因素还有红细胞压积和温度。当红细胞压积增加时，血浆间隙减少，HCO3－减少，在任何PCO2值下的二氧化碳含量也减少，使曲线右移。随着温度的升高，二氧化碳溶解度的降低也可使得曲线右移。因此，这意味着当静脉总二氧化碳分压恒定时，PvCO2可以在特定条件下（HBO2饱和度[即何尔登效应]、动脉pH值、温度和红细胞压积)而发生变化。
Pv-aCO2分压差的病理生理学及临床意义
循环静脉端的二氧化碳由组织产生的需氧二氧化碳所决定，受代谢率和呼吸商的影响，也可能由于产生了厌氧二氧化碳而增加。事实上，这些二氧化碳的产生增加了循环静脉端的二氧化碳含量，这意味着动、静脉的二氧化碳含量之间必然存在着差异，称为静-动脉二氧化碳含量差。正常情况下，组织中的VCO2会被流经组织的血液带走，然后由肺部排出，不会蓄积。因此，根据菲克原理，组织血流量的减少(停滞状态)会导致组织二氧化碳的蓄积，这意味着静-动脉二氧化碳含量差的增加：
组织内VCO2=组织血流量×组织内静-动脉二氧化碳含量差
上升至系统层面，可以表示为：
VCO2=心输出量×静-动脉二氧化碳含量差
根据方程PCO2=k×CCO2，，二氧化碳的菲克方程可以改写为：
k×VCO2=心输出量×静-动脉二氧化碳分压差
和
静-动脉二氧化碳分压差=k×VCO2/心输出量
因此，当确定CO2产生量时，Pv-aCO2分压差成为了评估心输出量和组织灌注是否充分的一个非常好的替代指标。正常的Pv-aCO2分压差在2到6mmHg之间，在许多临床研究中，对于Pv-aCO2分压差都使用了6mmHg这一临界值，超过这个临界值就代表着异常升高。虽然在理想情况下，静脉二氧化碳分压应该在混合静脉血样中获得，但是中心静脉和混合静脉二氧化碳分压在数值上有很好的一致性。因此，针对一给定的患者，只要在治疗期间其他变量不发生交换，中心静脉二氧化碳分压和混合静脉二氧化碳分压都可以用来计算二氧化碳分压差。
心输出量与Pv-aCO2分压差的反比关系
不论是在临床环境还是实验环境下，心输出量和Pv-aCO2分压差之间的反比关系（图3）都已被反复证明。值得注意的是，这种关系不是线性的，而是曲线的(图3)。当心输出量非常低时，Pv-aCO2分压差增加得更快。这种Pv-aCO2分压差的大幅增加主要是由于组织处在高碳酸血症的情况下，CCO2较高，PCO2-CCO2曲线较为平坦，如果组织向代谢性酸中*发展，这种（分压差大幅增加）情况会进一步放大，这是因为在酸性条件下，PCO2-CCO2曲线向右移动(k系数增加，前文已述)。此外，由于肺灌注较低、二氧化碳的排出减少，静脉中二氧化碳蓄积增加，从而进一步扩大差距。相反，存在氧耗依赖氧输送（DO2）的情况时，在极低的流量状态下，这种Pv-aCO2的增加可能由于好氧VCO2的强制性降低而减弱。这种VCO2的下降的情况会导致心输出量/Pv-aCO2分压差曲线左移（如图3所示）。
Pv-aCO2分压差与组织缺氧
除了伴随有心输出量和组织灌注的变化外，Pv-aCO2分压差还可通过VCO2的增加而增加。在有氧条件下，即在没有任何休克或血乳酸升高的临床迹象的情况下，这种增加反映了代谢需求的增加或RQ(糖化饮食)的增加，或者两者兼而有之。从生理上讲，代谢率增加通常伴随着心输出量的增加，但这种适应可能不会发生在心血管储备不足的危重患者身上，这可能会导致Pv-aCO2分压差增加。此时，干预首先应该是有针对性的，以减少新陈代谢的需要。考虑到在没有组织缺氧的情况下有意增加心输出量可能有一定风险，持续增加的Pv-aCO2分压差不一定会促使增加心输出量的治疗。然而，值得注意的是，高危患者在手术后立即增加的Pv-aCO2分压差，与他们的血流动力学状况、SvO2和乳酸无关，与显著增多的并发症有关。这表明高Pv-aCO2分压差可以追踪复苏不足，并可能代表此类患者血流动力学优化的目标，但这个问题存在争议，仍有待证实。
在厌氧条件下，通过检测来自H+缓冲的厌氧VCO2增加，Pv-aCO2分压差是否可以作为组织缺氧的标志物，这一问题引起了广泛