多发性硬化症(MS)是一种慢性神经炎症和神经退行性疾病，是导致年轻人神经功能障碍的主要原因。MS最常以复发-缓解型形式出现，其临床病程的特点是急性神经系统症状（复发）被相对静止期（缓解）隔开。根据MS的诊断标准，其诊断需要发生至少1次符合CNS脱髓鞘（称为临床孤立综合征(CIS)）的临床发作，加上临床、MRI或实验室证据表明CNS内有时间和空间多发性。从复发中恢复可能是不完全的，而且残疾通常会随着时间的推移而增加。因此，在疾病过程的早期识别MS患者具有重要意义，因为它可以迅速启动旨在预防复发和长期残疾的干预措施。
一段时间以来，人们普遍接受了从疾病病理学开始到MS典型临床症状出现之间存在所谓的潜伏期。然而，较新的概念是，MS前驱症状：在典型临床症状出现之前出现的一组早期体征和症状。MS的临床发作通常发生在20至50岁之间，但前驱期可能会提前许多年开始。
一MS前驱症状的临床特征
前驱症状可以定义为一组早期的体征或症状，表明疾病的已经发生，但出现在更明显或典型的有助于诊断的症状之前。（检索词：multiplesclerosisprodrome）
1.认知障碍
在一项巢式病例对照研究中报告了典型MS症状发作前的轻度认知能力下降，该研究纳入了20,例18-19岁进入强制性国家兵役的挪威男性。在例诊断为MS的个体中，MS发病前长达2年的认知能力低于例健康对照者。在发生原发性进展性MS（而不是复发-缓解型）的50例个体中，MS临床发作前20年内的认知能力低于对照组。然而，这些观察结果是否可推广到更广泛的人口，包括妇女，仍未确定。
2.年龄和性别效应
性别和年龄似乎影响MS前驱症状的特征，尽管这些特征和其他人群人口统计学，如种族，尚未被探索。在加拿大进行的一项包括例MS患者和例匹配对照的研究中，MS男性患者贫血的几率高于一般人群中的男性(OR2.40，95%CI1.68-4.29)，而MS女性患者的几率增加更适度(OR1.23，95%CI1.04-1.45)。在首次脱髓鞘事件发生前5年，老年人比年轻人更容易出现疼痛——比值比从30岁的1.76增加到30-50岁的2.14和≥50岁的2.。所有比值比均校正了社会经济地位、指数年、年龄和性别。
3.皮肤科主诉
在加拿大进行的另一项研究发现，皮肤科医生就诊是MS的前驱特征，可能区分两个主要病程。在典型MS症状出现前的5年内，发生复发-缓解型MS的患者(n=1,)比发生原发性进展型MS的患者(n=)更常就诊。这些皮肤相关问题可能反映了MS的早期炎症表现。
4.其他特征
MS前驱症状的其他可能特征已在MS发病率的系统综述中确定。该综述纳入了年2月之前发表的29项研究；在这些研究中，检查了MS诊断或临床MS发作前的时期。从广义上讲，该综述发现了一致的证据，即焦虑、抑郁和偏头痛以及低认知能力都是MS前驱症状的一部分。（doi:10./...）
二MS前驱症状的生物标志物
1.放射学孤立综合征
在无典型MS症状但因其他原因（如头部创伤）接受MRI检查的个体中，有时会偶然发现具有MS特征的放射学孤立综合征MRI结果。这些发现被称为放射学孤立综合征(RIS)，其正式定义于年提出。在MS的诊断标准中，RIS以缺乏典型的MS症状为区别要点。RIS首次在成人中描述，但在儿童中也有报告。
RIS的确切患病率尚不清楚。瑞典一项大型、以医院为基础的研究表明，在1年期间因任何原因接受MRI的例个体中，患病率为0.05%（15-40岁人群中为0.15%）27。一项纳入例无神经系统症状病史的个体的荟萃分析确定0.06%的MRI结果提示脱髓鞘。
尚不清楚所有MS患者在出现典型MS症状之前是否均发生MRI可检测到的异常。然而，对首次发生临床脱髓鞘事件的个体进行的研究显示，在首次临床表现时，MRI显示多发性病变，表明在相当大比例的个体中，无症状的脑损伤早于首次临床脱髓鞘事件。
大多数RIS患者有各种细微或非特异性症状，最常见的是头痛。这一观察结果提出了一种可能性，即一些人的临床症状是MS前驱期的一部分。
无论RIS是否是前驱症状的生物标志物，RIS患者随后发生临床脱髓鞘事件和诊断为复发-缓解型MS或原发性进展型MS的风险很大。因此，在MS前驱症状的背景下，与RIS个体后期发生MS相关的标志物是有意义的，因为它们也可能是前驱MS的标志物。已经进行了几项研究来确定这些标志物。一项大型、多中心、回顾性研究纳入了来自美国和欧洲的例符合年RIS标准的个体。在这些个体中，34%在首次MRI异常后5年内出现MS的临床症状，10年后增加至51%（在例10年随访的参与者中）。与临床脱髓鞘事件风险增加相关的因素为RIS发生时年龄较小、男性、MRI显示存在无症状的幕下或脊髓病变以及脑脊液(CSF)结果异常（高IgG指数或存在两个或两个以上独特的寡克隆带）。
在RIS个体中也报告了认知障碍。在法国进行的一项研究中，纳入了RIS、MS或无RIS的个体（每组26例，年龄、性别和教育水平相匹配），MS或RIS个体在一系列认知评估中的表现低于对照组，包括音位流畅性、Weschler成人智力量表的数字符号分测验、数字广度（直接和间接）、交叉敲击和Go-No-Go测验。RIS组和MS组的认知特征大体相似，尽管MS患者在直接数字广度和交叉敲击测试中的表现较低。总之，RIS中的这些发现强化了认知受损可能是MS前驱症状的一个可测量特征的观点。
2.血清和CSF生物标志物
除神经影像学外，血液和/或CSF中的生物标志物可能对MS前驱症状有价值。几项研究已经确定了潜在有用的标志物。
在一项巢式病例对照研究中，对30名继续发展为MS的美国*人和30名健康匹配对照者的储存血清样本进行分析，结果显示血清中神经丝轻链（NfL；神经轴突损伤的标志物）在MS症状出现前中位6年，继续发展为MS的个体高于对照组。这项小型但令人信服的研究涉及主要为非西班牙裔白人(60%)、男性(77%)人群，结果表明神经轴突损伤发生在MS典型临床症状发作前数年。
在一项对75例RIS患者的研究中，其中23例在随访期间发生CIS，高CSFNfL水平和独特CSF寡克隆条带的存在与CIS的早期发生相关。因此，这些CSF标志物可能同样有助于对具有可能前驱MS临床症状的个体进行风险分层，即使其无RIS。
新技术，如单细胞分析，也可以产生前驱MS的生物标志物。例如，对6例临床健康个体的CSF进行单细胞RNA测序，这些个体是MS患者的同卵双胞胎，发现CD8+T细胞和B细胞克隆性扩增，表明早期适应性免疫激活。这些无症状但高危的个体是否会转变为临床MS仍有待确定，但研究结果说明了单细胞分析识别极早期病理改变的潜力。
Conclusion：几项证据强烈表明MS存在前驱期。虽然该领域仍处于初级阶段，但对MS前驱症状的了解很可能会改变我们对MS病因的理解，并可能在未来几年直接影响临床实践。因此，需要进一步的工作来增加我们对MS前驱症状及其影响的理解。前驱症状的持续时间尚不确定，我们需要更清楚地了解MS发作前几年可能发生的多种体征和症状。
参考文献：
NatRevNeurol.Jun21.doi:10./s---3.
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