撰文、编译
雪月
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#BioArt珍藏版综述#
尽管T细胞疗法证明CD8+T细胞具有介导抗肿瘤反应的潜力，在肿瘤内也能够检测到特异性针对肿瘤细胞的CD8+T细胞。但是免疫疗法无法对大多数肿瘤患者长期有效。
近日，来自Vanderbilt-Ingram癌症中心的MaryPhilip和纪念斯隆-凯特琳癌症中心的AndreaSchietinger合作在NatureReviewsImmunology上发表题为CD8+Tcelldifferentiationanddysfunctionincancer的综述。本综述总结回顾了CD8+T细胞在肿瘤中的分化与功能障碍。
CD8+T细胞可以选择性杀死肿瘤细胞。肿瘤相关抗原包括肿瘤因突变等原因产生的特异性新抗原和自身抗原。CD8+T细胞可以识别这些抗原，诱导抗肿瘤反应。但是尽管如此，生长的肿瘤和T细胞可以共存，这样的共存也发生在高免疫原性的肿瘤中。这一现象被称为“Hellstromparadox”。这也表明肿瘤反应性CD8+T细胞抗肿瘤反应出现功能障碍。
目前对CD8+T细胞的功能障碍的研究大多来自于分离的肿瘤浸润T细胞，这些细胞会对肿瘤抗原产生反应性，但是会表达多种抑制性受体，如PD-1LAG3TIM3CTLA4，不能产生效应细胞因子与细胞*性分子如颗粒酶和穿孔素。有多种术语可以描述T细胞功能失调，包括“无能”“耐受”“耗竭”T细胞，表示细胞处于低反应性状态。但是肿瘤相关CD8+T细胞的功能失调与上述描述有相似也有重要的区别。本文总结了在肿瘤反应性CD8+T细胞分化过程中，决定功能障碍和异质性的关键转录因子以及对免疫疗法抵抗性的潜在机制。
CD8+T细胞低反应性状态
CD8+T细胞的分化是一个被严格调控的过程。抗原性质、持续时间等决定CD8+T细胞分化轨迹，导致T细胞状态变化，从功能性效应T细胞（急性感染、自身免疫或移植物抗宿主反应）到低反应性T细胞状态（肿瘤、慢性感染以及耐受）。不同的转录特征和表观遗传决定了CD8+T细胞功能状态。
Tolerance耐受状态：耐受是指T细胞对自身抗原反应迟钝，防止自身免疫，通过中枢耐受和外周耐受产生。幼稚T细胞在遇到自身抗原时不能完全激活，会导致细胞凋亡。外周T细胞遇到自身抗原则不会产生效应细胞因子或增殖。在过去的几十年间，肿瘤抗原一直是抗肿瘤免疫的主要靶点。与自身T细胞相比，肿瘤抗原特异性T细胞不受中枢和外周耐受机制的控制，理论上来讲抗肿瘤反应更加显著。在肿瘤早期发展阶段，组织处于非炎症环境，T细胞状态类似于外周耐受状态。而进展中的肿瘤内的T细胞显示出的特征与肿瘤抗原特异性T细胞功能障碍相似。在免疫治疗干预或者临床治疗时，是自身T细胞还是肿瘤抗原特异性T细胞主导了对于治疗的反应性还未知。
Exhaustion耗竭一词最初用于描述在慢性低反应性中T细胞的状态。在慢性感染期间，T细胞受到抗原的长期刺激，导致细胞的效应逐渐丧失，多种抑制性受体表达上调。肿瘤进展期或者晚期，T细胞与肿瘤抗原持续接触，反应性变得迟钝，与慢性感染中的T细胞有多种关键特征类似。因此耗竭已经用来描述肿瘤中T细胞功能障碍。
肿瘤诱导的CD8+T细胞功能障碍
肿瘤诱导的CD8+T细胞功能障碍是由免疫抑制性肿瘤微环境导致的，包括髓系来源的抑制性细胞、肿瘤相关巨噬细胞以及调节性T细胞，还包括IL10TGFb和免疫抑制检查点等。小鼠模型和人肿瘤研究表明致癌途径和肿瘤抑制途径可以塑造固有和适应性免疫细胞的募集、激活以及反应性。肿瘤抗原特异性CD8+T细胞激活不足以及肿瘤中免疫浸润不良是肿瘤重要的免疫逃逸机制，这样的肿瘤被称为“冷肿瘤”。这一过程分为两个阶段。阶段一为初始肿瘤抗原产生与早期功能障碍。在肿瘤发生的早期阶段即癌前病变阶段，细胞突变会产生新抗原。由于发生转化的细胞数量较少，这导致T细胞的激活不充分，细胞分化为低反应性状态。而在急性病原感染时，病原体抗原水平较高，T细胞的激活很充分，与肿瘤组织T细胞形成鲜明对比。阶段二为持续性抗原和TCR刺激与晚期T细胞功能障碍。T细胞的低反应性导致早期恶性病变进展到肿瘤阶段。肿瘤相关的抗原进一步得到积累，抗原异质性进一步增加。抗原-TCR持续刺激T细胞，驱使T细胞进入耗竭状态。肿瘤细胞生长状态不受控制，导致肿瘤进展，T细胞进入晚期功能障碍。晚期功能障碍T细胞与慢性感染中的病原体特异性T细胞有许多相似的表型特征，二者也存在明显差异。
肿瘤中T细胞功能障碍的机制
技术的进步已经让我们能够了解肿瘤中T细胞功能障碍的机制，包括单细胞转录组和表观遗传分析，TCR库、肿瘤免疫分析以及CRISPR的应用等。本文章作者重点