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作者
中华医学会泌尿外科学分会尿控学组
引用本刊
中华医学会泌尿外科学分会尿控学组.肉**素治疗下尿路功能障碍中国专家共识[J].中华泌尿外科杂志，，42（6）：-.
DOI:10./cma.j.cn-0527-.
我国很多医疗单位自20世纪90年代逐步开始应用肉**素(botulinumtoxin，BTX)治疗下尿路功能障碍性疾病的尝试，并取得了临床经验，获得了大量真实世界数据与证据[1-8]。在国外，BTX治疗难治性膀胱过度活动症(overactivebladder，OAB)的适应证已于年获得美国食品和药品监督管理局(FoodandDrugAdministration，FDA)批准，膀胱壁注射BTX治疗难治性OAB获得欧洲泌尿外科学会(EuropeanAssociationofUrology，EAU)和美国泌尿外科学会(AmericanUrologicalAssociation，AUA)指南的高级别推荐(Ⅰ级证据、A级推荐)。但我国在该领域的临床应用仍属于有大量临床需求的“超适应证”使用，也没有制订出BTX在该领域应用的指南与共识。为提高我国BTX在该领域应用的合理性、合规性和规范性，更好地为众多患者提供精准的规范化治疗，造福更多中国患者，在中华医学会泌尿外科学分会尿控学组的领导下，组织国内本领域专家特制订此共识。
一、概述
BTX是由革兰阳性的厌氧芽孢梭菌属肉*杆菌在生长繁殖过程中产生的一种细菌外*素，根据其免疫方面的不同已分离出7种亚型，分别被命名为A、B、C、D、E、F和G。其中A型肉**素(botulinumtoxintypeA，BTX-A)的结构功能和作用机制已较为清楚，最早应用于临床。目前国际上已上市的BTX-A主要有3种，包括中国的衡力(Lantox，Prosigne)、美国的保妥适(OnabotulinumtoxinA)和英国的丽舒妥(AbobotulinumtoxinA)。年Dykstral等[9]首次报道了BTX-A尿道外括约肌注射治疗脊髓损伤引起逼尿肌-外括约肌协同失调(detrusorexternalsphincterdyssynergia，DESD)的患者，年Stoehrer等[10]在国际尿控协会(InternationalContinenceSociety，ICS)年会上首次报道了注射BTX-A对神经源性逼尿肌过度活动(neurogenicdetrusoroveractivity，NDO)患者的有益效果。国内年廖利民等[1]首次报道了膀胱壁BTX-A注射治疗NDO的效果。无论是横纹肌还是平滑肌，BTX-A的作用机制都是通过裂解胆碱能神经末梢突触前膜内分子质量的突触小体相关蛋白(synapse-associatedprotein25，SNAP-25)以阻滞外周乙酰胆碱释放，使肌肉松弛；另外，膀胱壁注射还可以通过阻断尿路上皮感觉传入，使膀胱感觉功能减退。
二、BTX在下尿路功能障碍性疾病治疗中的应用
通过膀胱/尿道内或其他途径进行BTX-A注射可以应用于多种下尿路功能障碍性疾病的治疗，治疗前应向患者清楚阐明下列应用的临床获益和可能的风险，征得其知情同意。
(一)NDO
NDO是由于神经控制机制的异常所致的膀胱充盈过程中出现的逼尿肌无抑制性收缩。常见于多发性硬化症(NDO发生率为10%～75%)、脊髓脊膜膨出(60%)、脑血管疾病(57%～83%)、脑脊膜肿瘤和骶上脊髓损伤(50%～80%)等神经病变[11]。
1.适应证：保守治疗无效或不能耐受M受体阻断剂等药物不良反应、膀胱壁尚未严重纤维化、能接受间歇导尿的NDO患者。
2.注射技术：①注射剂量。美国FDA对于NDO的推荐剂量是BTX-AU，以30ml生理盐水稀释，并在逼尿肌的30个部位注射。也有研究结果表明，部分患者可能对～U更高剂量的BTX-A有较好应答，但这伴随着尿路感染和尿潴留等不良反应风险的增加。国内廖利民等[1]的研究结果表明，若BTX-A逼尿肌注射以抑制NDO、降低储尿期膀胱压、扩大膀胱容积为目的，且术后常规进行间歇导尿来排空膀胱，注射剂量可以为U，以15ml生理盐水稀释，分30个点、每点0.5ml注射。对于注射后仍然有部分自行排尿功能的患者可以减少注射剂量至U，应密切观察患者排尿情况，监测残余尿量、防止尿潴留发生。②注射点数。研究结果表明，适当减少注射针数并不影响BTX疗效，30个和10个注射部位之间没有差别。③注射工具。膀胱硬镜或软镜两种器械均可使用，使用硬镜建议联合镇静或静脉全麻，软镜可采用局麻，尤其在自主神经功能障碍患者中应使用静脉全麻。膀胱注射针规格为22～27G(F5～6)，针尖长度应≤4mm，常用F5一次性柔性注射针。④注射部位。传统的研究结果建议需避开膀胱三角区，目前的研究结果表明注射部位包含三角区的疗效优势更显著[6]，且黏膜下注射和逼尿肌内注射的效果没有差异[12]。
3.疗效：研究结果表明，在成人NDO患者中，BTX-A注射后患者生命质量评分较术前改善55.8%～65.8%，平均每日尿失禁次数减少65.8%～71.9%，平均每次排尿量增加69.8%～79.5%，储尿期膀胱逼尿肌最大压力下降40.7%～48.8%，首次出现NDO的膀胱容量增加57.2%～64.6%[13]。
4.不良事件：常见为下尿路感染，对于需保留排尿功能的患者可能出现残余尿量增加甚至尿潴留。对于尿路感染患者可应用抗生素治疗，对于尿潴留患者术前应进行知情同意、并进行间歇导尿或短期留置尿管治疗。有个案报道注射后出现一过性全身肌无力、过敏反应、流感样症状等。
5.随访：每2～3个月随访1次，在随访中询问患者是否有尿路感染、血尿、肾积水等症状，评估排尿日记参数、生命质量评分，定期复查尿常规、泌尿系超声、血肌酐及影像尿动力学等项目。
6.重复注射的有效性和安全性：BTX-A的效果通常持续6～9个月，症状复发者可重复注射，重复注射间隔为6个月或更长时间。目前的研究结果显示，BTX重复注射后疗效不降低，一般不会引起膀胱纤维化[2]。
7.儿童注射的疗效和剂量：逼尿肌BTX-A注射治疗对于抗胆碱能药物治疗失败或不耐受的NDO患儿的疗效得到了很好证实，可避免侵入性较大的重建手术，或者将手术推迟到成年进行，但需要更广泛的研究来确定疗效，以避免过度治疗。与成人一样，儿童BTX-A注射的有效时间平均也为6个月左右。NDO患儿的剂量根据体重调整，一般为5.0～12.5U/kg(根据文献报道，最大剂量不超过U)[14]，最常用的BTX-A剂量为10U/kg，最大注射点数为30个。所有儿童研究中均使用膀胱硬镜和全麻对逼尿肌进行注射，一般应避开三角区[15]。
本共识推荐：BTX-A注射是治疗口服抗胆碱能药物和/或β3受体激动剂失败、或不能耐受其不良反应的NDO患者的二线疗法；根据术后是否保持排尿功能，治疗成人NDO的推荐剂量为～U，术前应告知患者术后间歇导尿的可能性，并提前加以训练；注射部位可覆盖三角区；BTX-A疗效平均维持6～9个月；重复注射治疗是安全有效的。治疗儿童NDO的推荐剂量为10U/kg，最大剂量不超过U。
(二)OAB
OAB是一种以尿急为特征的症候群，常伴有尿频和夜尿症状，伴或不伴有急迫性尿失禁，没有尿路感染或其他明确的膀胱病理改变。我国40岁以上人群OAB的患病率为11.3%～23.9%，其中男性为10.9%～21.4%，女性为11.8%～26.4%[16-17]。OAB严重影响患者日常工作、社交、运动、情感等，对患者的生命质量产生明显的困扰。
1.适应证：保守治疗无效或不能耐受M受体阻断剂等药物不良反应的难治性OAB患者。
2.注射技术：①注射剂量，文献报道应用OnabotulinumtoxinAU膀胱壁注射治疗难治性OAB[18]；国产BTX-A(衡力)的剂量为～U。②具体注射方法见NDO部分。
3.疗效：欧洲及北美成人OAB患者多中心研究结果表明，BTX-A注射后患者生命质量评分改善22.5%～93.0%，平均每日尿急次数减少22.4%～68.0%，平均每日排尿次数减少12.6%～63.7%，平均夜尿次数减少9.8%～45.4%，膀胱最大容量增加11.6%～.6%，储尿期最大膀胱逼尿肌压力减少9.8%～89.8%[18-19]。
4.不良事件：下尿路感染、排尿困难、尿潴留、膀胱区疼痛等是常见的不良事件。其中尿潴留发生率为8%～15%，可以进行间歇导尿或短期留置尿管治疗。
5.随访：术后2周开始随访，在随访中询问患者尿急、尿频、急迫性尿失禁及夜尿等下尿路症状(lowerurinarytractsymptoms，LUTS)，评估排尿日记参数、生活质量评分，定期复查尿液分析、泌尿系超声、超声测量剩余尿量等项目，必要时进行尿动力学检查。
6.重复注射的有效性及安全性：BTX-A膀胱壁注射的效果通常持续6～9个月。症状复发可重复注射。重复注射不降低疗效，也不增加不良事件发生率。重复注射BTX-A的间隔时间应＞3个月。
7.儿童注射的剂量和疗效：4岁以上保守治疗无效的难治性OAB患儿可接受BTX-A逼尿肌注射治疗，常用剂量为10U/kg，文献报道最大剂量不超过U[20]。治疗3个月后，膀胱容量增加26%～61%，尿急改善38%～80%，急迫性尿失禁减少57%～60%，而尿潴留发生率为4.8%～6.7%，下尿路感染发生率为4.8%～9.5%。
本共识推荐：BTX-A膀胱壁注射是M受体阻滞剂治疗失败或不能耐受其不良反应的难治性OAB患者的二线疗法；治疗成人OAB的推荐剂量为50～U、常用剂量为U，术前应告知患者术后尿潴留需行间歇导尿的可能性；注射部位可覆盖三角区；BTX-A疗效平均维持6～9个月；重复注射治疗安全有效；治疗儿童OAB的推荐剂量为10U/kg，最大剂量不超过U。
(三)逼尿肌-尿道括约肌协同失调和逼尿肌活动低下
逼尿肌-括约肌协同失调(detrusorsphincterdyssynergia，DSD)：指由于神经异常导致排尿时膀胱逼尿肌与尿道横纹括约肌同步收缩。超过75%的骶上脊髓损伤患者会出现DSD，20%～25%的多发性硬化患者以及50%的儿童脊柱裂患者会出现DSD。超过50%的DSD患者会出现严重的泌尿系并发症。
逼尿肌活动低下(detrusorunderactivity，DU)：指逼尿肌压力低或逼尿肌收缩时间短，通常伴有尿流率低，导致膀胱排空时间延长和/或无法在正常时间内排空膀胱。对LUTS患者进行尿动力学检查，发现＜50岁的患者中有9%～28%存在DU，≥70岁的患者中DU比例增加到12%～48%。
1.适应证：保守治疗无效的DSD、DU、尿道内括约肌(膀胱颈)松弛障碍或痉挛的患者，或者不接受及不适合间歇导尿的患者。
2.注射方法和剂量：①单纯括约肌注射，可行经膀胱镜也可行经会阴途径进行括约肌BTX-A注射。通常情况下将U的BTX-A溶于4ml生理盐水中，在外括约肌的3、6、9、12点位置分别进行注射。对合并膀胱颈协同失调的患者，可行外括约肌和膀胱颈联合注射，注射剂量为U，方法相同。②联合逼尿肌注射，对于DO合并DSD的患者可行逼尿肌和括约肌联合注射。首先将～UBTX-A溶于30ml生理盐水中，在逼尿肌上分30个点均匀注射，其次将UBTX-A溶于4ml生理盐水中，均匀注射在括约肌的3、6、9、12点位置[3，8]。
3.疗效：研究结果表明对DSD或膀胱活动低下（underactivebladder，UAB）患者行尿道括约肌注射BTX-A治疗，剩余尿量可以减少55.7%～83.3%，最大尿道压下降23.7%～38.1%、排尿期压力下降31.0%～62.4%[21]。
4.不良事件：除前述不良事件外，一些研究报道有35%～50%的患者会发生一过性的轻度尿失禁[22]。
5.随访和重复注射：BTX-A注射后7d左右，开始出现临床改善；疗效能够维持3个月左右。同逼尿肌注射一样，括约肌也可以重复注射BTX-A。
本共识推荐：成人保守治疗无效的DSD和DU患者可以进行括约肌BTX-A注射；部分患者根据情况可行BTX-A尿道括约肌及逼尿肌联合注射术来治疗DO+DSD，注射剂量可适当增加；一般应用剂量为U，可重复注射。
(四)良性前列腺增生症
良性前列腺增生症(benignprostatichyperplasia，BPH)是引起中老年男性排尿障碍最常见的一种良性疾病，发病率随年龄的增长而升高，由41～45岁的13.2%增至81～90岁的83.3%。约50%的组织学诊断BPH患者有中度到重度LUTS。
1.适应证：限于药物治疗无效、高龄伴其他疾病不宜侵入性较大手术治疗，或有手术禁忌证的患者。
2.注射方法：采用B超引导下经会阴、膀胱镜经尿道、经直肠注射等方法，剂量为～U。在前列腺的两侧叶、中叶等部位进行10～30点注射。
3.疗效：多数研究结果表明，前列腺内注射BTX-A治疗BPH的临床获益很小，不优于安慰剂。但也有少数研究结果显示，BTX-A注射对国际前列腺症状评分、最大尿流率(Qmax)、前列腺体积和剩余尿量等均有改善[23]。
4.不良事件：前列腺内注射BTX-A只有少数轻微和自限性的不良事件发生，如血尿、尿急等，不良事件发生率很低。
5.随访：注射后应保持随访，随访内容主要包括LUTS评分、尿流率和剩余尿量测定，并
