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年7月11日，国际期刊CirculationResearch在线发表了来自法国巴黎萨克雷大学Yin等人的最新研究成果，他们在遗传小鼠模型和来自具有突变的家族成员的诱导多能干细胞衍生的心肌细胞中描述了由RyR2RQ突变引起的心律失常机制。他们在单个RyR2通道水平和超微结构水平上报告了相关的功能障碍。这种新机制挑战了CPVT是一种离子通道病的传统观点。
心脏RyR2（ryanodine受体2）是肌浆网(SR)的主要Ca2+释放通道，它的过表达可能是致命的，并且与遗传性心律失常疾病中的心源性猝死有关。儿茶酚胺能多形性室性心动过速(CPVT)是由RyR2的过表达性突变引起的。它表现为运动或情绪压力期间的多形性或双向室性心动过速，通常不伴随心脏的结构性病变。在CPVT中，RyR2复合体蛋白的突变会导致过早的通道活动，促进心肌细胞中致心律失常的自发性Ca2+释放，从而导致延迟的去极化和室性心律失常。虽然这种直接的解释较为简单，但是其分子机制要复杂得多。该疾病的临床表现具有高度异质性，RyR2突变的差异性很大。长期以来，人们一直怀疑CPVT与RyR2突变的功能异质性有关，并且也已经研究出了几种潜在的导致RyR2通道活性缺陷的分子机制，包括Ca2+敏感性改变、分子结合域之间相互作用的破坏、辅助蛋白的解离以及翻译后修饰等。
图.CPVT相关突变RyR2（ryanodine受体2）RQ导致功能障碍的机制示意图
RyR2的突变位点主要分布在三个区域：N端域(NTD)、中央域和C端域。RyR2RQ发生在NTD区域，之前就有相关报道。Yin等人研究表明，在低[Ca2+]i情况下RyR2RQ通道相比于野生型（WT)通道偏向处于开放的亚传导状态。他们假设RyR2RQ通道这种生物物理特性的改变是由通道四聚体内的域间相互作用出现缺陷引起的。
通过进一步研究，Yin等人发现RyR2RQ导致NTD和核心螺线管之间呈现出更紧密的域间相互作用，他们假设这种突变可能导致通道结构内的构象变化。值得注意的是，这种缺陷可以解释RyR2RQ通道与辅助蛋白JHP2（junctophilin2）的结合发生了改变，因此可以将单通道水平上的功能障碍与超微结构水平的改变联系起来。
CPVT相关的亚细胞结构重塑的现象首先出现在RyR2相关蛋白敲除模型来诱导疾病模型的研究中。Knollmann等人发现RyR2相关蛋白CSQ2缺陷型小鼠表现出RyR2功能障碍，严重的CPVT表型以及SR体积急剧增加。鉴于CSQ2是一种主要的SRCa2+缓冲蛋白，Knollmann等人认为这种基因敲除模型中SR体积的增加是对SRCa2+缓冲能力下降的一种适应。作者注意到在RyR2RQ小鼠心肌细胞中RyR2介导的Ca2+火花持续时间更长，可能造成Ca2+释放单元的局部Ca2+耗竭和Ca2+火花终止的延迟。然而，这并没有使RyR2介导的SRCa2+释放得到功能改善。
之前有研究证明敲除TRDN（一种参与RyR2受管腔Ca2+调节的相关蛋白）会导致小鼠心肌细胞中SR和T管之间的接触丧失。RyR2的相关蛋白JHP2也在心肌细胞中起着关键的结构作用，它协调质膜L型Ca2+通道的位置，使其与交界处肌质网RyR2s紧密相连。这确保了将膜去极化转换为高度同步的肌质网Ca2+释放。JHP2在获得性心脏病中的缺失导致T管密度和组织的降低，以及L型Ca2+通道在质膜上的重新分布。JHP2过表达和敲除的研究表明，这种超微结构重组有助于不同步的Ca2+释放，促进心律失常。Yin等人发现CPVT突变RyR2RQ导致其结合JHP2的能力丧失，进一步导致Ca2+释放不当以及心律失常发生。
一般来说，RyR2介导的持续性肌质网Ca2+释放会影响许多细胞内过程和信号通路。最近的研究表明，RyR2功能增强还会影响线粒体的功能，从而影响氧化还原平衡，这可以进一步加剧心律失常。值得注意的是，一些RyR2功能增强性突变与心律失常性右心室心肌病有关，最近还有一个突变与常染色体扩张型心肌病有关；这两种心脏疾病都与明显的心脏结构异常有关。
自该病被首次描述以来，β-阻断剂的使用一直是CPVT的主要治疗方法，但仍有大量患者出现治疗失败的副作用，包括晕厥或心脏骤停。这表明CPVT相关突变的功能可能具有异质性。目前正在研发和测试更特异的RyR2抑制剂，然而，考虑到现在的相关研究，单靠RyR2抑制剂可能还无法完全克服CPVT。
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